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    公开号:WO1990004980A1
    申请号:PCT/JP1989/001152
    申请日:1989-11-10
    公开日:1990-05-17
    发明作者:Masanori Hashimoto；Masaki Otagiri；Teruko Imai
    申请人:Kurita Water Industries Ltd.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 薬 剤 組 成 物
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は、 低分子量キ トサンと難溶性薬剤と を含有 する薬剤組成物に関する。 背景技術
    [0005] 一般に、 難溶性医薬品と称される医薬品は水に対す る溶解性が極めて悪く 、 従って生体に経口投与した場 合の吸収速度が遅く 、 絶対的な吸収量も少ない場合が 多い。 従って難溶性医薬品を水に溶け易 くするために 塩酸塩やナ ト リ ウム塩と いっ た塩の形に した り、 水溶 性のプロ ドラッ グにする試みがなされている。 また製 剤的見地から、 界面活性剤のよ う な可溶化剤を添加し た リ、 サイ ク ロデキ ス ト リ ン等で包接化する試みがな されている。 また結晶 レベルでは、 原末を微粉化した リ、 非晶質化したりする試みがなされている。
    [0006] しかし、 これらの従来技術は医薬品それぞれで有効 な方法が異なるため、 すべての医薬品に有効な方法と は言い難く 、 特に難溶性医薬品の絶対的な吸収量を改 善できても、 必ずしも吸収速度の改善はできないのが 現状である。 と ころが、 難溶性医薬品の中にはその薬 理効果の面から速効性を期待される医薬品も多く含ま れており、 吸収量の面からのみではな く 、 吸収速度の 面からも良好な経口投与製剤が望まれている。 このよ う な状況の中で、 難瑢性薬剤の吸収性の改善 に種々の高分子を利用することが検討されている。
    [0007] 高分子量のゼラチンを利用する方法と して、 特開昭 57- 26615号には、 難溶性薬剤と高分子量のゼラチン等 を共粉砕する方法が記載されている。 しかし、 この方 法は難溶性薬剤の吸収改善のために添加するゼラチン 量が多く 、 また製造法も共粉砕法に限られているとい う欠点、がある。
    [0008] 一方、 力二やェビの甲殻から得られるキチンやキ ト サンを製剤に利用する試みもなされている。 と ころが、 キチンゃキ 卜サンの利用は、 薬剤の徐放化の 目的で検 討されているのが大部分であ り、 難溶性薬剤の可溶化 に関するものはまだ少ない。
    [0009] 日本特許公告昭 63- 28414号には、 キチンおよびノま たはキ トサンと、 抗生物質およぴ抗てんかん剤から選 ばれるいずれか 1種の難溶性薬剤と を、 薬剤の大部分 が非結晶化する程度に混合共粉碎し、 薬剤の吸収速度 および吸収量を改善する方法が記載されている。 しか し、 この方法は、 低分子量のキ トサンを開示しておら ず、 また混合共粉砕には多大な時間と動力を要する と ともに、 製剤工程が複雑化するという問題点がある。
    [0010] また、 キタサマイシンと各種高分子化合物と を Π — ル混合する こ と に よ り 、 キ タ サマイ シンの溶解速度 を向上させる方法が報告されており 〔表面、 26 ( 5 ) 336 ( 1988 )〕 、 この中でキ トサンは酢酸塩溶液と して用い るが、 ポリ ビニルピロ リ ドンの効果に比較する と劣つ たものとなっている。
    [0011] 本発明の 目的は、 上記のよ う な問題点を解決するた め、 種々の難溶性薬剤の水に対する溶解度と溶出速度 が改善された薬剤組成物を提供する こ とである。 さ ら に、 湿式法、 乾式法、 共粉砕法、 噴霧造粒法等の種々 の製剤法によ リ種々の形態に製剤化できる難溶性薬剤 を含有する薬剤組成物を提供するこ とである。 発明の開示
    [0012] 本発明者らは、 難溶性医薬品の水に対する溶解性改 善のために、 種々の高分子の添加効果を検討してきた その結果、 低分子量キ トサンと難溶性薬剤と を混合す るこ と によ り 、 難溶性薬剤の溶解度と溶出速度が改善 される こ と を発見し本発明を完成した。
    [0013] すなわち、 本発明は、 低分子量キ トサン と難溶性薬 剤と を含有する薬剤組成物である。
    [0014] 本発明で使用する低分子量キ トサンは、 天然のキチ ンから得られるキ 卜サンの低分子化物であ り 、 重量平 均分子量が 500〜50 X 1 03、 好ま し く は 800〜1 0 X 103で 酸性はもちろん、 中性ないしアルカ リ性の水に溶解す るキ トサンである。 重量平均分子量が 500未満の場合 および 50 X 1 03を超える場合は、 難溶性薬剤の溶解度 と溶出速度の改善効果が小さ く なる。 重量平均分子量 は、 ゲルパ一 ミ エ一ショ ンク ロマ ト グラ フィ 一によ リ 分子量既知のポリエチレンダリ コールを標準と して決 定できる。
    [0015] 低分子量キ トサンの原料となるキ トサンは、 力二や ェビの甲殻などからキチンを取り出し、 アルカ リで脱 ァセチル化することによ リ得られる高分子物質である。 この場合のキ トサンの脱ァセチル化の程度は特に限定 されるものではなく 、 酸性水溶液に可溶な範囲であれ ばよ く、 一般的には 50〜1 00 %である。 このようなキ トサンから低分子量キ トサンを得るには、 キ トサンに 酵素を作用させる酵素的方法、 あるいはキ トサンに過 酸化水素、 亜硝酸イオン、 アルカ リ、 酸などを加えて ダルコシ ド結合を切断する化学的方法によ り、 低分子 量キ トサンを得ることができる。
    [0016] 化学的方法にょ リ低分子量キ トサンを得るには、 キ トサンをアルカリ液中に懸濁させ、 適量の過酸化水素 を添加して一定温度下に一定時間反応させ低分子化し， その後脱塩、 分子量分画等の精製を行い、 水分除去後 乾燥して粉末化すればよい。 このような方法でキ トサ ンを切断し低分子化する条件は、 PH 6〜： L 2、 過酸化水 素濃度 0 . 005〜10重量％、 液温 20〜90 C、 反応時間 30 〜500分程度が好ましい。
    [0017] また酵素的方法によれば、 キ トサンとキチナ一ゼま たはキ トサナ一ゼと を接触させて低分子化する。 その 後上述の方法で粉末化すればよい。
    [0018] 本発明において使用できる難溶性薬剤は難溶性医薬 品が例示され、 その生体内への吸収速度あるいは吸収 量 （バイ オアベイ ラ ビリ ティ） が充分と は言えない医 薬品であれば特に限定されない。 このよ う な医薬品と しては、 例えば以下のものがあげられる。
    [0019] 1 ) 催眠 · 鎮静剤 ：
    [0020] 例えば、 ニ ト ラゼパム、 ト リ ァゾラム、 フエ ノバ ルビタ ール、 ァモバルビタ ール等
    [0021] 2 ) 抗てんかん剤 ：
    [0022] 例えば、 フヱニ トイ ン、 メ タノレピタ ール、 プリ ミ ドン、 ク ロナゼノヽ°ム、 カソレバマゼピン、 バルプロ 酸等
    [0023] 3 ) 解熱鎮痛消炎剤 ：
    [0024] フノレルビプロ フェ ン、 メ フエナム酸、 ケ トプロ フ ェ ン、 イ ブプロ フェ ン、 イ ン ドメ タ シン、 ジク ロ フエナク酸、 フエナセチン、 ォキシフェ ンプタ ゾ ン、 フエ 二ルブタ ゾン、 スルピリ ン、 ペンタ ゾシ ン、 ピロ キシカム等
    [0025] 4 ) 鎮う ん剤 ：
    [0026] 塩酸メ ク リ ジン、 ジメ ン ヒ ド リ ナー ト等
    [0027] 5 ) 精神神経用剤 ：
    [0028] ノヽロペリ ド一ノレ、 メ プロ ノ メー ト、 ク ロノレジァゼ ポキシ ド、 ジァゼパム、 ォキサゼパム、 スルピリ ド等
    [0029] 6 ) 鎮けい剤 ：
    [0030] ノヽ。パベ リ ン、 ア ト 口 ピン、 エ ト ミ ド リ ン等 7 ) 強心剤 ：
    [0031] ジゴキシン、 ジギ トキシン、 メチルジゴキシン、 ュビデカ レ ノ ン等
    [0032] 8) 不整脈用剤 ：
    [0033] ピン ドロ一ル、 アジマ リ ン、 ジソ ピラ ミ ド等
    [0034] 9 ) 利尿剤 ：
    [0035] ヒ ドロ ク ロ 口チアジド、 スピロ ノ ラ ク ト ン、 卜 リ アムテ レン、 フ ロセ ミ ド、 ブメ タ ニ ド等
    [0036] 0) 抗高血圧剤 ：
    [0037] レセルピン、 メシル酸ジヒ ドロエルゴ トキシン、 塩酸ブラゾシン、 メ トプロ ロール、 プロプラ ノ ロ ール、 ァテノ ロ一ル等
    [0038] 1 ) 冠血管拡張剤 ：
    [0039] ニ ト ロ グリセ リ ン、 硝酸イ ソソルビド、 ジルチア ゼム、 二フエジピン、 ジピリ ダモール等
    [0040] 2) 鎮咳剤 ：
    [0041] ノス力 ピン、 サルブタモール、 プロ力テ ロール、 ッロプテロ一ル、 トラニラス ト、 ケ トチフェ ン等 3) 脳循環改善剤 ：
    [0042] 二カルジピン、 ビンポセチン等
    [0043] 14 ) 抗生物質 ：
    [0044] エリ スロマイ シン、 ジョ サマイ シン、 ク ロ ラム フ ェ ニコ一ル、 テ トラサイ ク リ ン、 リ フ ァ ン ピシン グリ セオ フルビン等
    [0045] 15) 抗ヒスタ ミ ン剤 ： ジ 工 ン ヒ ド ラ ミ ン、 プロ メ タ ジン、 メ キ タ ジン
    [0046] 16) ステ ロ イ ド剤 ：
    [0047] 卜 リ ア ムシ ノ ロ ン、 デキサメ サゾン、 ベ タ メ サゾ ン、 プ レ ドニゾロ ン、 ダナゾ一ル、 メ チルテス ト ステ ロ ン、 酢酸ク ロノレマ ジノ ン等
    [0048] 17) ビタ ミ ン剤 ：
    [0049] ビタ ミ ン E 、 ビタ ミ ン 、 ァゾレフ ァ カノレシ ドーノレ フ イ ト ナジオ ン、 ニ コ チン酸 dfi- a - ト コ フ エ 口 一 ル、 メ ナテ ト レ ノ ン等
    [0050] 18) その他 ：
    [0051] ジク マ ロ ーゾレ、 シ ンナ リ ジン、 ク ロ フ イ ブラ ー 卜 ゲフ ァ ノレナ一 卜、 シ メ チジン、 プロ ベネ シ ド、 メ ノレカ プ 卜 プ リ ン、 メ 卜 ト レ キサー ト 、 ウノレソ デス ォ キ シ コ ール酸、 メ シル酸ジ ヒ ド ロ エノレゴタ ミ ン 上記の難溶性医薬品は原末の溶解性の面から、 湿式 または乾式の粉砕機で粉砕して得られる平均粒径 100 以下、 好ま し く は 50 i m以下である こ と が望ま しい 本発明の薬剤組成物は低分子量キ トサン と難溶性 薬剤と を混合する こ と に よ り得られる。 混合に際して は、 低分子量キ トサンを難溶性薬剤に対して均一に分 散させるのが望ま しい。 混合方法は特に限定されず、 例えば粉末状の雨成分を単純に混合する方法 （以下、 こ の よ う な方法で得られた組成物を物理的混合物と い う。 ） 、 粉末状の雨成分に適当量の水等の镕媒を添加 して混練する方法 （以下、 このよ うな方法で得られた 組成物を固体分散体という。 ） 、 低分子量キ トサン水 溶液中に難溶性薬剤を添加する方法などをあげるこ と ができる。 混合に際し、 低分子量キ トサンは、 混合す る難溶性薬剤の種類によ り適宜量使用すればよい。 一 般的には、 難溶性薬剤 1重量部に対して低分子量キ ト サンを 0. 2〜10重量部配合すれば、 難溶性薬剤の溶解 度と溶出速度を改善するこ と ができる。
    [0052] 本発明の薬剤組成物は、 種々の方法によ り製剤化し てヒ 卜に投薬することができる。 すなわち、 本発明の 薬剤組成物は、 そのまま顆粒剤と して用いることがで きる し、 錠剤、 カプセル剤、 軟裔、 貼布剤、 座剤、 シ ロ ップ剤、 トローチ剤などと して用いることもできる， これらの製剤中には必要に応じて製剤上知られる賦形 剤、 崩壊剤、 滑沢剤等の種々の添加剤を配合するこ と ができる。
    [0053] 本発明の薬剤組成物は、 次のような方法で製剤化す ることができる。 錠剤は、 低分子量キ トサンと難溶性 薬剤と を水、 酸溶液あるいは適当な溶媒を用いて練合 し、 乾燥、 整粒、 打錠を行う練合法、 低分子量キ トサ ンと難溶性薬剤と を練合し、 乾燥、 整粒後、 種々の添 加剤を混合し、 打錠を行う半直打法などの湿式法、 低 分子量キ トサンの量を調整するこ とによ り乾式法ある いは共粉砕法等によ り製造することができる。 これら の中では湿式法によ り固体分散体とするのが好ま しい 顆粒剤およびカプセル剤においても錠剤の場合と同様 に湿式法によ り製剤化するのが好ま しいが、 場合によ つては乾式法や共粉砕法あるいは噴霧造粒法等も採用 する こ と ができ る。 また、 錠剤および顆粒剤などの剤 形においては、 マスキング等の 目的でコーティ ング—を 施すこ と もでき る。
    [0054] 以上のよ う に して製造した製剤は、 従来のものに比 ベて難溶性薬剤の溶解度と溶出速度が改善されている ため、 バイオアベイ ラ ビリ ティ の良好な医薬品となる 本発明によれば、 難溶性薬剤を低分子量キ トサンと 配合するよう に したので、 難溶性薬剤の水に対する溶 解度と溶出速度が改善された薬剤組成物を得る こ と が でき る。 また、 この薬剤組成物は湿式法、 乾式法、 共 粉砕法、 嘖霧造粒法等の種々の製剤法によ り種々の形 態に製剤化できる。 さ らに本発明の薬剤組成物からな る医薬品は、 難溶性薬剤の生体内への吸収速度および 吸収量が改善された医薬品となる。 図面の簡単な説明
    [0055] 第 1 図は実施例 1 の結果を示すグラ フ、 第 2図およ び第 3 図は実施例 2 の結果を示すグラ フ、 第 4 図（A ) 〜（L)は実施例 3 の結果を示すグラ フ、 第 5図 ）〜（G ) は実施例 4 の結果を示すグラ フ、 第 6 図（A )〜（D )は実 施例 5 の結果を示すグラ フ、 第 7 図（A )、 （B )は実施例 6 の結果を示すグラ フ、 第 8図は実施例 8の結果を示 すグラ フである。 発明を実施するための最良の形態
    [0056] 次に、 本発明の実施例について説明する。 各例中、 %は重量。/。を示す。
    [0057] 參考例 1
    [0058] 紅ずわいがにから常法によ リ キ トサンを得た（以下、 C-0と略記する）。 このキ トサンを水に懸濁させ、 pH 11.0、 温度を 70°Cに保ち、 撹拌しながら過酸化水素水 を過酸化水素と して 2.1〜40.0g/£添加して、 110〜300 分間反応させて低分子化した。 -低分子化した後脱塩精 製し、 次いで凍結乾燥し、 第 1表に示す低分子量キ ト サン C-l、 C-2、 C-3および C-4を得た。 また、 同様にキ トサン（C-0)を ρΗ8·0、 温度を 70°Cに保ち、 撹拌しなが ら過酸化水素水を過酸化水素と して 40g/fi添加して低 分子化した。 低分子化後濾過によ り固形分を除き、 次 いで UF膜を用いて分子量分画を行い、 凍結乾燥して低 分子量キ ドサン C-5を得た。
    [0059] このよう にして得たキ トサンの物性を第 1表に示す , 第 1表中の蒸発残分は、 105°Cで乾燥させた時の残渣 であ り、 灰分は 600°C で燃焼した時の残渣である。 キ トサンの分子量は、 ゲルパ一 ミ エーシヨ ンク ロマ ト グ ラフィ一で測定した。 すなわちキ トサンを同量の酢酸 と適当量の水を用いて溶解し、 この溶液 2.0m£を 0.2M 酢酸一 0.1M酢酸ナ ト リ ウム緩衝液で 50ιηβと し、 これを 東ソ一（株）製の TSK Gel. 3000 (商標）からなる充 填カ ラムに注入し、 0.2M酢酸— 0.1M酢酸ナ ト リ ウ ム緩 衝液で溶出 した。 なお、 分子量既知のポリ エチ レング リ コールを用いて較正曲線を求め、 キ トサンの重量平 均分子量を求めた。
    [0060] 1 -^k
    [0061] 実施例 1
    [0062] 参考例.1 で得た C-0ない し C- 5のキ トサンと フルルビ プロ フェ ン （以下、 FPと唣記する場合がある） と を重 量比 1 ： 1 の割合で秤量し、 キ トサンの 2倍量の水を 添加して 1 時間混練した。 室温減圧下 48時間乾燥し、 100メ ッシュ以下の粒子を固体分散体と した。 この固 体分散体について、 37 °Cの水中における F の溶出速度 を下記の方法で測定した。
    [0063] 37°Cに保った溶出試験器 （富山産業（株）製溶出試験 器）に水 500mJ2を入れ、 上記の固体分散体を FPと して 40 mg相当量加え、 91rpmで撹拌した。 一定時間毎に綿栓 付きピペッ トで試料溶液を 3 πιβ採取し、 0.45 mメン ブランフィルタ一でろ過し、 ろ液の FP濃度をク ロ ロホ ルムで抽出して定量した。 結果を第 1 図に示す。
    [0064] 実施例 2
    [0065] ビタ ミ ン E またはビタ ミ ン K と低分子量キ トサン C-5 との組成物を下記の方法で調製し、 ビタ ミ ン E ま たはビタ ミ ン Kの溶解度を下記の方法で測定した。
    [0066] 一定過剰量のビタ ミ ン E またはビタ ミ ン Kを 5 mg精 秤して試験管に敢 リ 、 種々 の濃度の參考例 1 で得た C-5 のキ トサン水溶液を加えて密栓し、 25°Cで 10日間 振盪した。 溶解平衡に達した各飽和溶液を綿栓付きピ ぺッ 卜で採取し、 0.45 mメ ンブランフィ ルタ一でろ 過し、 ク ロ 口ホルムで抽出して UV法によ り ビタ ミ ン E またはビタ ミ ン Kの濃度を定量した。
    [0067] ビタ ミ ン Eの結果を第 2図、 ビタ ミ ン Kの結果を第 3 mに示す。.
    [0068] 実施例 3
    [0069] 第 2表に示す難溶性薬剤と低分子量キ トサン C-5 と の組成物について、 実施例 2 と同様にして各薬剤の溶 解度を測定した。 結果をまとめて第 4 図（A)〜（L)に示 す。 第 2 表
    [0070] 第 4 図から分るよ う に、 各薬剤の溶解度は低分子量 キ トサンの濃度上昇と と も に上昇した。 特に酸性薬剤 の場合に著しい上昇が観察された。 これは塩基性多糖 である低分子量キ トサンと酸性薬剤と の対イオン形成 等の相互作用が関与しているもの と考え られるが、 薬 剤の解離をあま り考慮しな く ても良いスチロ イ ド剤で あるジゴキシンおょぴフ I二 トイ ンの場合にも溶解度 が上昇した。 また、 ベタ メサゾンおよび トリ アムシノ ロ ンの場合には薬剤の溶解度の上昇部分、 プラ 卜一部 分および下降曲線部分を伴う Bs型相図を与えた。 これ らの結果は、 低分子量キ トサンが各薬剤と単に対ィ才 ンを形成するだけでな く 、 何らかの相互作用をする こ とによ り薬剤の溶解度を上昇させているものと推定さ れる。
    [0071] 実施例 4
    [0072] ト リ アムシノ ロ ン、 ベタ メサゾン、 プレ ドニゾロ ン， フルルビプロ フェ ン、 イ ン ドメ タ シン、 ジゴキシンお よびフエ二 トインの各薬剤の固体分散体と薬剤単独物 について溶出速度を測定した。
    [0073] 測定方法は、 参考例 1 で得た低分子量キ トサン C-5 を用いて、 実施例 1 と同様 （但し、 薬剤は 10〜30mg相 当量加え、 溶出液 60mfiを 57rpniで攪拌した） に して一 定時間毎に薬剤の溶出瀵度を測定し、 薬剤の溶出割合 (全添加量に対する溶出量） を算出した。 結果をまと めて第 5図（A)〜（G)に示す。 なお、 フルルビプロ フエ ンの結果については、 再揚载する。
    [0074] さ らに、 溶出速度から算出した平均溶出時間を第 3 表に示す。 なお平均溶出時間の算出は cheni. pharm. Bull. , Vol 30, Ρ1088 (1982)の方法によった。 第 3 表
    [0075] いずれの薬剤においても、 固体分散体からの薬剤の 溶出速度は薬剤単独の場合に比べて著し く速く なつ た 酸性薬剤の場合には、 実施例 3の結果から明らかなよ う に、 薬剤の溶解度上昇に伴う溶出速度の増大が考え られるが、 溶解度の上昇があま り認め られなかっ た薬 剤においても著しい溶出速度の増大が観察された。 実施例 5
    [0076] フルルビプロ フヱン と参考例 1で得た低分子量キ ト サン C- 5の粉末を重量比 1 ： 3 の割合で単純に混合し て得た物理的混合物と、 フルルビプ Π フ ェ ン と C- 5の 配合割合を重量比 1 ： 3 に代えた以外は実施例 1 と同 様に して得た固体分散体について、 粉末 X線回折を行 つた。 粉末 X線は理学電気㈱製 Geiger Flex 2102 X 線回折装置を使用 し、 Cu-K a線、 Niフ ィ ルタ ーを用い、 0kV、 20mA . 時定数 2 sec、 走査速度 1 °Cノ minで測定 した。
    [0077] イ ン ドメ タ シン、 ジゴキシン、 卜 リ アムシノ ロ ンに ついても上記と同様にして粉末 X線回折を行った。 結 果を第 6図 ）〜（D)に示す。
    [0078] 粉末 X線回折パターンは薬剤の結晶系および充填状 態に関する情報を与える。 第 6國 ）〜（D )から分るよ うに、 低分子量キ トサン単独は非晶質性物質であるた め、 物理的混合物の場合には薬剤特有の特性ピークが 観察された。 酸性薬剤のフルルビプロ フェ ンの場合に は、 物理的混合物で観察された薬剤の特性ピークが固 体分散体では観察されず、 フルルビプロ フェンが低分 子量キ トサン中に非晶質化して分散していること を示 した。 一方他の 3つの薬剤の周体分散体は物理的混合 物と全く 同じ回折パターンを示し、 低分子量キ トサン 添加による薬剤の結晶性の低下は認め られなかった。 実施例 6
    [0079] 融点が低分子量キ 卜サンよ リ低いフルルビプロ フエ ンとイ ン ドメ タ シンについて示差熱量を測定した。 測 定に使用 した試料は、 実施例 5で得た物理的混合物、 固体分散体、 低分子量キ トサン単独物、 薬剤単独物で ある。 示差熱量は、 理学電気㈱製 Thermoi lex TG- 81 1 0 を使用 し、 試料は薬剤単独と して 5 mgを昇温速度 10 °C Z minで、 α -アルミナを標準物貧に用いて測定した。 結果を第 7図（Α )、 （Β )に示す。 示差熱量は、 薬剤の融解に基づく 吸熱ピーク を観察 する こ と によ り 、 固体中の薬剤の状態を知る こ と がで き る。 第 7 図から分る よ う に、 フルルビプロ フェ ンの 固体分散体の場合には、 薬剤の融解に基づく ピークが 消失し、 フルルビプロ フ ェ ンが低分子量キ トサン と の 固体分散体中に結晶性を失って分散している こ と を示 した。 一方イン ドメ タ シンの場合には、 固体分散体に おいても薬剤の融解ピーク がみられ， イ ン ドメ タ シン は結晶性を保ったまま固体分散体中に分散している こ と を示した。 これらの結果は実施例 5の結果と一致し ており、 フルルビプロ フェ ンは低分子量キ トサンと固 体状態において何らかの相互作用を して、 低分子量キ トサンとの固体分散体中に非晶質化して存在するが、 他の薬剤は低分子量キ トサンとほとんど相互作用せず に、 結晶性を有したまま固体分散体中に存在する こ と が推定される。
    [0080] 実施例 7
    [0081] フノレノレビプロ フェ ン、 イ ン ドメ タ シン、 および ト リ アムシ ノ ロ ンについて薬剤粒子表面のぬれを測定した 測定に使用した試料は、 実施例 5で得た固体分散体と 薬剤単独物である。 ぬれは IR打錠機によ り直径 2 cmの 錠剤を成形し、 その表面に 50 の水を落して、 接触 角を測定するこ とによ り求めた。 結果を第 4表に示す 4
    [0082] 接 触 角 （度） 薬 剤
    [0083] 薬剤単独 固体分散体 フ レルビプロ フェ ン 55 30
    [0084] イ ン ドメ タ シン 50 3 2
    [0085] 卜 リ アムシノ ロン 50 40
    [0086] 第 4表から分るよう に、 薬剤単独の接触角に比べて, 低分子量キ トサンとの固体分散体のそれは低下した。 これらの結果から低分子量キ トサンは薬物粒子表面水 に対するぬれを改善することによ リ溶出 ¾度を上昇さ せるものと推定される。
    [0087] 実施例 8 - フルルビプロ フェ ンと、 参考例 1 で得た低分子量キ トサン C- 2、 C- 4または C- 5との混練体（重量比で 1 ： 1 または 1 ： 5 )力、ら H- 15 (カカオ油脂）を基剤と して坐 剤をつ く り 、 この坐剤からのフルルビプロ フェ ンの放 出率を測定した。 結果を第 8図に示す。
    [0088] 産業上の利用可能性
    [0089] 本発明の薬剤組成物は、 種々の難溶性医薬その他の 薬剤の溶解度と溶出速度を改善するために利用でき、 これらの難溶性薬剤の生体内への吸収速度おょぴ吸収 量が改善された医薬品その他の薬剤組成物と して利用 できる。
    权利要求:
    ClaimsP - 19 - 請 求 の 範 囲
    1. 低分子量キ トサン と難溶性薬剤と を含有する薬 剤組成物。
    2. 低分子量キ トサンが重量平均分子量 500〜50 X 103 で、 かつ水に可溶なキ トサンである請求の範囲第 1項記載の薬剤組成物。
    3. 難溶性薬剤が水に対して難溶性の難溶性医薬品 である請求の範囲第 1項記載の薬剤組成物。
    4. 難溶性薬剤 1重量部に対して低分子量キ トサン を 0.2〜10重量部配合する請求の範囲第 1項ない し第 3項のいずれかに記載の薬剤組成物。
    -
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    同族专利:
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    EP0443027A4|1991-10-16|
    DE68907609D1|1993-08-19|
    JP2638156B2|1997-08-06|
    EP0443027A1|1991-08-28|
    DE68907609T2|1994-03-10|
    EP0443027B1|1993-07-14|
    JPH02131434A|1990-05-21|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1990-05-17| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1990-05-17| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CH DE FR GB |
    1991-05-04| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1989912499 Country of ref document: EP |
    1991-08-28| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1989912499 Country of ref document: EP |
    1993-07-14| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1989912499 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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